Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является коварным заболеванием. Симптомы могут начаться медленно, и даже до того, как они появятся, обширное повреждение вызывает закупорку мелких артерий, что приводит к повышению кровяного давления в легких. К тому времени, когда симптомы, в особенности одышка, становятся достаточно серьезными для того, чтобы больной ЛАГ мог обратиться за медицинской помощью и получить окончательный диагноз, шансы пациента на выживание в течение пяти лет немного выше, чем 50 процентов при доступном в настоящее время лечении.
Пол Б. Ю, доктор медицинских наук, специалист по сердечно-сосудистой медицине в Бригаме и женской больнице, изучает ЛАГ более 15 лет, чтобы лучше понять фундаментальный процесс, при котором кровеносные сосуды в легких теряются при болезни. В статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, члены лаборатории Юй и ее соавторы в Бригаме, Женской больнице и Acceleron Pharma освещают основные биологические пути, которые могут привести к разрушению сосудов. Их результаты дают биологическое объяснение того, почему белки, называемые активинами и факторами роста и дифференцировки (GDF), могут способствовать заболеванию легочных сосудов, и дают объяснение того, как активин / GDF-блокирующий препарат сотатерцепт в настоящее время находится в клинических испытаниях.
«Мы были рады внести свой вклад в доклиническую валидацию сотатерцепта и улучшить наше понимание сигнальных молекул, которые управляют легочной артериальной гипертензией», — сказал Юй. «Мы надеемся, что эти достижения приведут к новым вариантам лечения этой невероятно неприятной болезни».
В настоящее время ПАУ лечат вазодилататорами для расширения сосудов легких и увеличения кровотока. Юй и его команда раскрыли биологические идеи, которые могут помочь более непосредственно влиять на основной процесс заболевания. Предыдущие исследования показали, что существуют наследственные формы ЛАГ — мутации в некоторых генах могут влиять на развитие, созревание и ремоделирование артериального кровообращения. Эти гены участвуют в двух путях: передача сигналов костного морфогенетического белка (BMP) и передача сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGFβ). Считалось, что BMP был защитным и более высокие уровни TGF-β были деструктивными, но конкретные вовлеченные механизмы остаются неясными. Были также указания на то, что были задействованы два других тесно связанных лиганда, известных как GDF и активины. Они играют важную роль в репродуктивной биологии.
В работе Юй и его коллеги представили данные из моделей как человека, так и грызунов, чтобы связать этих различных белковых игроков. Исследователи обнаружили повышенные уровни активина A, GDF8 и, в меньшей степени, GDF11 в поражениях легких у пациентов с ЛАГ и грызунами. Затем команда проверила, что произойдет, когда они добавят «ловушку лиганда» — гибридный белок, который захватывает GDF и активин, блокируя их активность. Команда обнаружила, что слитый белок был более эффективен, чем вазодилататоры, при лечении ПАУ и предотвращении ремоделирования кровеносных сосудов путем восстановления более нормального баланса между пролиферацией и гибелью клеток, которые составляют стенки кровеносных сосудов. Когда мышиные модели лечили на более поздних стадиях тяжелого заболевания, лечение увеличивало количество открытых сосудов легких, несмотря на предшествующее повреждение.
«Было неожиданно обнаружить столь заметную роль GDF и активина в ЛАГ, но если они помогают стимулировать заболевание легочных сосудов, это может помочь объяснить, почему терапия, направленная на эти лиганды, может быть эффективной против ЛАГ. Наши исследования показывают, что это Центральный генетический путь ЛАГ поддается лечению и может использоваться в качестве мишени для наркотиков», — сказал соавтор Пейран (Брайан) Янг, доктор философии, старший член группы Юй в Бригаме.
Лигандная ловушка в настоящее время исследуется для лечения ЛАГ. Человеческая версия этой ловушки, известная как сотатерцепт, была недавно предоставлена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) как «Препарат для лечения редких заболеваний» и «Прорывная терапия».
Acceleron Pharma, производители сотатерцепта, недавно объявили о результатах исследования PULSAR, фазы 2, у пациентов с ЛАГ. Пациенты, получавшие сотатерцепт, испытывали статистически значимое снижение легочного сосудистого сопротивления (PVR), основной конечной точки испытания, по сравнению с плацебо. Второе исследование фазы 2, SPECTRA, спонсируемое компанией Acceleron и частично проводимое исследователями Brigham, продолжит оценку эффективности и безопасности сотатерцепта у пациентов с ЛАГ. Испытание SPECTRA продолжается и в настоящее время набирает пациентов.
