Исследователи из онкологического центра им. Доктора медицины Андерсона Техасского университета разработали первую комплексную схему классификации мелкоклеточного рака легкого (SCLC) на четыре уникальных подтипа на основе экспрессии генов и определили потенциальные терапевтические цели для каждого типа в раковой клетке.
SCLC известен быстрым, агрессивным ростом и устойчивостью к лечению, что приводит к плохим результатам. В то время как последние достижения в области иммунотерапии и таргетной терапии улучшили выживаемость при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), прогресс в отношении МРЛ был ограниченным.
«На протяжении десятилетий мелкоклеточный рак легкого рассматривался как единое заболевание, потому что все опухоли выглядят одинаково под микроскопом, хотя и ведут себя по-разному», — сказала Лорен Аверетт Байерс, доктор медицины, доцент кафедры торакальной медицины / медицины головы и шеи. Онколог и старший автор исследования. «Наше исследование предоставляет новую трансформирующую систему для определения четырех основных групп мелкоклеточного рака легкого и впервые открывает путь для индивидуального лечения второго наиболее распространенного типа рака легких».
Четыре основных подтипа SCLC
Хотя предыдущие исследования выявили три возможных подтипа SCLC на основе факторов транскрипции, которые показывают, «включены» или «выключены» определенные гены, большое количество опухолей SCLC не попало ни в одну из трех групп. Вместо того, чтобы пытаться применить гипотезу к оставшимся опухолям, команда Байерса применила беспристрастный биоинформатический подход, позволив данным из большого набора образцов опухолей SCLC говорить самим за себя. Это привело к «сигнатуре» 1300 генов, которая подтвердила три ранее наблюдаемые группы (A, N и P), а также ранее нераспознанную четвертую группу (I) с уникальным иммунным ландшафтом.
Первые три группы определяются активацией генов ASCL1 (SCLC-A), NEUROD1 (SCLC-N) и POU2F3 (SCLC-P). Четвертый тип, SCLC-I, характеризуется сигнатурой воспаленного гена с высокой экспрессией множества иммунных генов, включая значительно более высокие уровни генов, указывающие на присутствие CD8-положительных цитотоксических Т-клеток.
«Наша статья показывает, что воспаленная группа имеет отличную биологию и окружающую среду и, как правило, более восприимчива к иммунотерапии», — сказал Байерс. «Выявление воспаленной группы очень важно, потому что до сих пор не было подтвержденных биомаркеров мелкоклеточного рака легкого, которые предсказывали бы, какие пациенты получат наибольшую пользу от иммунотерапии».
На основании недавних клинических испытаний иммунотерапия стала частью стандарта лечения МРЛ. Однако все клинические испытания SCLC, в том числе с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек, имели ограниченный успех. Это исследование может помочь объяснить, почему, поскольку результаты показывают, что разные классы лекарств могут быть более эффективными при определенных подтипах. Например, в образцах из этого исследования SCLC-I был наиболее чувствителен к блокаде иммунных контрольных точек, SCLC-A к ингибиторам BCL2, SCLC-N к ингибиторам киназы Aurora и SCLC-P к ингибиторам PARP.
«Иммунотерапия плюс химиотерапия в настоящее время является основой лечения всех пациентов с запущенным мелкоклеточным раком легкого, но не все пациенты получают одинаковую пользу», — сказал Карл Гей, доктор медицинских наук, доцент кафедры торакальной медицины / медицины головы и шеи. Онколог и ведущий автор исследования. «Наши результаты дают возможность подумать о подходах к иммунотерапии, которые специфичны для воспаленной группы, которая имеет совсем другое микроокружение, отдельно от комбинированных подходов, которые могут активировать иммунный ответ в трех других группах».
Методы исследования и анализ
Исследовательская группа сначала определила четыре группы, применив неотрицательную матричную факторизацию к ранее опубликованным данным по 81 пациенту с SCLC с хирургически удаленными опухолями. Большинство пациентов в этом наборе данных имели раннюю стадию заболевания, что нетипично. Поскольку SCLC настолько агрессивен, его чаще всего диагностируют на поздней стадии. Чтобы проверить четыре подтипа поздней стадии заболевания, команда Байерса также проанализировала данные 276 пациентов с МРЛ, включенных в клиническое испытание III фазы IMpower133, которое установило текущий стандарт лечения поздней стадии МРЛ и представляет собой самый большой доступный набор данных по МРЛ на сегодняшний день.
«Глядя на более обширный набор данных о том, как выглядит более типичный пациент, четыре основные группы снова вышли очень четко, включая новую группу воспаления, которую мы определили», — сказал Байерс. «Мы также показали, что вам не нужно использовать полную панель из 1300 генов. Мы разработали иммуногистохимические тесты, которые мы работаем над адаптацией для клиники, чтобы более быстро и легко классифицировать опухоли SCLC».
Одна из известных проблем SCLC заключается в том, что он часто развивает устойчивость к лечению даже после первоначального ответа. Чтобы определить, вызывает ли «переключение подтипа» устойчивость, авторы использовали секвенирование одноклеточной РНК для оценки эволюции опухоли в серии моделей SCLC, полученных от пациентов. Исследование предполагает, что SCLC-A имеет тенденцию переключаться на SCLC-I после лечения химиотерапией, что может способствовать устойчивости к лечению.
Путь к индивидуальному лечению МРЛ
Использование структуры подтипа SCLC в будущих клинических испытаниях будет необходимо для проверки результатов исследования, особенно в отношении терапевтической уязвимости для каждой группы.
«Теперь мы можем разработать более эффективные стратегии для каждой группы в клинических испытаниях, принимая во внимание, что каждая из них имеет разную биологию и оптимальные мишени для лекарств», — сказал Байерс. «В области мелкоклеточного рака легкого около 15 лет отстает от возрождения немелкоклеточного рака легких биомаркеров и персонализированных методов лечения. Это огромный шаг в понимании того, какие лекарства работают лучше всего для каких пациентов, и дает нам возможность продвигаться вперед для персонализированных подходы для мелкоклеточного рака легкого».
