Исследователь из юго-западного региона Юта возглавил группу, которая определила новую уязвимость при опухолях почек.
В своем исследовании наиболее распространенного типа рака почки , называемого прозрачно-клеточной почечно-клеточной карциномой (ccRCC), Цин Чжан, доктор философии, и его коллеги определили возможный способ лечения опухолей при сохранении близлежащих здоровых тканей.
Их исследование раскрывает механизм, с помощью которого либо потеря белка, который защищает от рака, либо среда с низким содержанием кислорода (гипоксическая) может стимулировать рост опухоли через кислородочувствительный путь раковой клетки. Их работа указывает на ингибирование фермента TBK1, который становится более активным после потери белка, в качестве потенциальной стратегии борьбы с раком.
Поскольку рак почки часто устойчив к самым современным методам лечения, критически необходимы новые методы лечения, говорит Чжан, адъюнкт-профессор патологии и один из авторов исследования, недавно опубликованного онлайн Cancer Discovery .
По оценкам Американского онкологического общества, в 2019 году раком почечных и тазовых органов страдали около 74 000 человек в США, в результате чего погибло почти 15 000 человек. Недавно было показано, что лечение одним представителем класса лекарств, называемых ингибиторами фактора 2 альфа (HIF2α), индуцируемого гипоксией, может блокировать рост опухоли при некоторых раковых заболеваниях почек. Тем не менее, только часть опухолей реагирует на эту терапию, и у значительного числа пациентов развивается резистентность к ней. «Нам нужно определить дополнительные стратегии, которые работали бы отдельно или в комбинации с ингибиторами HIF2α», — сообщает Чжан.
Предыдущие исследования показали, что от 70 до 80 процентов случаев рака почек показывают потерю функции критического гена-супрессора опухоли, который называется фон Гиппель-Линдау (VHL). «Ранее было показано, что потеря белкового продукта этого гена имитирует гипоксические условия, при которых, по-видимому, процветают многие солидные опухоли», — говорит Чжан.
Основываясь на этих знаниях, исследователи стремились определить ферменты с потенциальным терапевтическим действием против рака почки с потерей белка VHL.
«Мы определили один конкретный фермент, названный TBK1 (TANK-связывающая киназа 1), который высокоактивируется у пациентов с раком почки с потерей VHL», — говорит Чжан, проведя исследование, которое началось, когда он учился в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилле и продолжилось после его прибытия в Юго-Западный UT в прошлом году.
TBK1 — это фермент, наиболее известный своей ролью во врожденном иммунитете, где он играет важную роль в клеточном сенсорном пути STING, который обнаруживает вирусных захватчиков. Чтобы изучить активность фермента в контексте рака, ученые провели серию экспериментов на нескольких клеточных линиях ccRCC с дефицитом белка VHL, чтобы увидеть, что произойдет, когда активность TBK1 будет снижена. В частности, они использовали технологию редактирования генов CRISPR для удаления гена, который делает TBK1, фармакологически снижал активность фермента и использовали небольшие молекулы для расщепления белка TBK1.
«Мы обнаружили, что ингибирование активности TBK1 замедляет или блокирует рост раковых клеток», — говорит Чжан.
В сравнительных экспериментах раковых и здоровых клеток, которые использовали небольшие молекулы для блокирования активности TBK1, исследователи обнаружили, что стратегия ингибирует рост опухоли в клетках ccRCC с дефицитом VHL, оставляя здоровые клетки с нормальным уровнем белка VHL без изменений. «Это указывает на то, что эта стратегия обладает потенциалом избирательной летальности, убивая раковые клетки, не нанося вреда здоровым», — говорит Чжан, сотрудник Техасского института профилактики и исследования рака (CPRIT).
Поскольку считается, что гипоксия возникает в большинстве опухолей, исследование может иметь более широкое применение. Исследователи обнаружили, что гипоксия может усиливать активность TBK1 по тому же механизму, что и потеря VHL, то есть, через путь восприятия кислорода клеткой, говорит он. «Мы считаем, что нацеливание и манипулирование активностью TBK1 — возможно с помощью препаратов, которые уже исследуются для других видов рака — это может принести пользу пациентам с другими формами рака», — говорит он.
TBK1 играет центральную роль в передаче сигналов клеток в противовирусном ответе врожденной иммунной системы, поэтому исследователи хотели выяснить, была ли активность иммунной системы белка связана с эффектами, которые они наблюдали при раке почки. Для этого они исследовали раковые клетки, истощенные по TBK1, и выяснили, были ли затронуты белки, созданные генами, управляющими клеточным путем врожденного иммунного ответа. Они не были. Это открытие показало, что новая роль TBK1 в раке отличается от функции фермента в иммунной системе.
Следующие шаги включают попытку оптимизировать эффективность малых молекул, используемых в этом исследовании, и тестирование их в опухолевых клетках ccRCC, выращенных на мышах, говорит Чжан. Кроме того, недавние исследования, проведенные в других лабораториях, показали, что истощение TBK1 может повысить эффективность класса противораковых препаратов, называемых ингибиторами иммунной контрольной точки. Так что это еще одна область интереса для будущих исследований, рассказывают авторы работы.
«Мы предполагаем, что TBK1 является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью при раке почки», — сообщает Чжан.
