Связанное с алкоголем заболевание печени (ALD) — смертельное заболевание, поражающее более 150 миллионов человек во всем мире, и кроме трансплантации лечение не доступно.
Но теперь команда, возглавляемая исследователями из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), обнаружила ключевые камни молекулярного шага в ALD, которые могут служить целями для развития лекарственной терапии. Их работа была недавно опубликована в трудах Национальной академии наук (PNAS).
Это новаторское исследование было достигнуто путем объединения анализа последовательности РНК образцов печени пациентов с исследованиями трансгенных мышей.
Команда определила две многообещающие потенциальные молекулярные мишени для разработки лекарств от ALD — cGAS и Cx32. Ведущий автор исследования — Джей Лютер, доктор медицины, гастроэнтеролог и директор Центра массовой алкогольной печени. Старший автор — Сурадж Дж. Патель, доктор медицинских наук, научный сотрудник медицинского факультета.
«Теперь, когда мы знаем ключевых игроков на этом пути, у нас наконец-то есть лекарственные мишени для разработки лечения», — говорит Лютер. «До сих пор у нас не было успешных потенциальных клиентов. Между тем, число пациентов выросло».
Исследователи уже знали, что гибель клеток печени (гепатоцитов) при ALD обусловлена регуляторным фактором IFN (IRF3). Этот процесс также вызывает сильный вторичный воспалительный ответ, который воздействует на соседние клетки и может в конечном итоге привести к печеночной недостаточности.
Но ученые ломают голову над тем, как алкоголь активирует IRF3 и какие пути усиливают воспалительные сигналы, которые распространяют болезнь по всей печени. В результате этого процесса ALD поражает печень в определенный момент, независимо от того, употребляет ли пациент все еще алкоголь.
«До сих пор у нас было всего несколько подсказок о том, почему заболевание печени, связанное с алкоголем, прогрессирует так, как оно происходит, но это исследование заполняет ключевые кусочки головоломки», — говорит Патель.
В своих исследованиях команда проанализировала клетки печени пациентов с широким спектром тяжести заболевания с использованием РНК-секвенирования. Их анализ показал, что уровень экспрессии cGAS был связан со степенью заболевания.
В исследовании мышей, которых кормили алкоголем, они обнаружили, что у этих животных также была более высокая экспрессия пути cGAS-IrF3 в клетках печени. Между тем, мыши, которые были генетически спроектированы, чтобы иметь более низкие уровни cGAS и IRF3, были менее восприимчивы к ALD.
Команда Mass General установила, что цитоплазматический сенсор циклической гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (AMP) синтазы (cGAS) управляет активацией IRF3 в обеих клетках печени, непосредственно поврежденных алкоголем, а также в соседних клетках. Они также определили коннексин 32 (Cx32) в качестве возможной новой мишени для лекарственного средства, поскольку он является ключевым регулятором активации IRF3, управляемой cGAS.
«Очень обнадеживает тот факт, что теперь у нас есть научно обоснованные цели для разработки лекарств от БАС», — говорит Лютер.
