Болезнь Паркинсона (БП) — это изнурительное нейродегенеративное заболевание, нарушающее двигательные функции миллионов пожилых людей во всем мире. Часто люди с БП испытывают нарушения желудочно-кишечной функции, такие как запор, за годы до появления двигательных симптомов.
Посмертные исследования мозга людей с БП показали, что их клетки мозга, которые контролируют движение, засорены агрегатами или скоплениями белка, называемого альфа-синуклеином (α-Syn). Теперь, работая с мышиными моделями, исследователи Caltech высеяли агрегаты α-Syn в нейронах кишечника и обнаружили, что эти скопления могут распространяться вверх, воздействуя на нейроны в мозге, но этот процесс зависит от возраста.
Обычно мыши производят фермент, способный расщеплять эти комки, но по мере взросления они могут потерять эту способность, что может объяснить, почему БП чаще всего развивается у пожилых людей. Исследователи показали, что инъекция мышам с системными векторами доставки, несущими гены, которые кодируют этот фермент, помогает уменьшить комкование и частично восстановить правильную функцию кишечника.
Статья, описывающая исследование, появилась в выпуске журнала Nature Neuroscience от 17 февраля. Работой руководили исследователи из лаборатории Вивиана Градинару (BS ’05), профессор нейробиологии и биологической инженерии, исследователь Института медицинских исследований наследия и директор Центра молекулярной и клеточной неврологии в Институте неврологии Тяньцяо и Крисси Чен. в Калтехе.
Поскольку агрегаты α-Syn также были обнаружены в нейронах кишечника людей с БП, некоторые исследователи предполагают, что агрегация α-Syn начинается сначала в нервной системе кишечника. Идея состоит в том, что белковые агрегаты затем переходят от нейрона к нейрону, путешествуя из кишечной нервной системы вверх по блуждающему нерву и в мозг, вызывая образование дополнительных агрегатов на этом пути.
«Блуждающий нерв — это физическая связь между нейронами в кишечнике и нейронами в мозге. Если эти повреждающие кластеры белков сначала происходят из нейронов кишечника, то в будущем мы сможем диагностировать БП раньше и потенциально использовать доставку генов для восстановления функций к клеткам, чтобы они могли очистить совокупности», — говорит Коллин Чаллис, бывший доктор наук и первый автор исследования.
Чтобы проверить это, команда Caltech ввела в желудочно-кишечный тракт мышей агрегаты αSyn, а затем проверила агрегаты, чтобы увидеть, прогрессируют ли они до ствола мозга.
У взрослых мышей группа обнаружила прогрессирование кластеров αSyn, но они не увидели развития двигательных нарушений. Кластеры αSyn также прогрессировали у пожилых мышей (около 16 месяцев), но у этих мышей наблюдались желудочно-кишечные расстройства — нарушение моторики желудка и гидратация фекальных гранул — и моторные симптомы.
Вопрос для команды, говорит Чаллис, заключался в том, почему эти агрегаты вызывают двигательные нарушения у старых мышей, тогда как у более молодых животных это не затрагивается. «Когда мы становимся старше, мы не так эффективны в борьбе с патогенами или неправильно свернутыми белками. Примером этого может быть болезнь Паркинсона», — говорит он.
Было известно, что фермент глюкоцереброзидаза (GCase) обладает способностью расщеплять кластеры αSyn. Этот фермент естественным образом вырабатывается мышами — и аналог работает аналогично у людей — но если мышь теряет способность делать это, белки αSyn начинают собираться вместе.
Чтобы изучить влияние GCase на симптомы, связанные с PD, команда использовала мышей, которые были генетически модифицированы для перепроизводства αSyn, и инъецировала животных генами, которые кодируют GCase. Эти гены были упакованы в разновидность аденоассоциированного вируса (AAV), безвредной вирусной оболочки, которая была ранее разработана лабораторией Gradinaru в качестве своего рода средства доставки для переноса генетического материала в клетки кишечника через кровоток. Исследователи обнаружили, что GCase частично восстанавливает нормальную функцию кишечника у этих мышей и уменьшает агрегаты в нейронах кишечника.
«Мутации в гене, который кодирует GCase, ответственны за болезнь Гоше и фактор риска развития БП. Наша работа показывает, что этот ген может доставляться AAV для спасения желудочных симптомов у мышей, и подчеркивает, что периферические нейроны являются достойной мишенью для лечения БП. В дополнение к мозгу», — говорит Градинару.
Документ, описывающий исследование, называется «Фибриллы α-синуклеина, выделенные из кишечника, способствуют дисфункции кишечника и патологии головного мозга, особенно у старых мышей».
