Давние дебаты о том, как важный белок, подавляющий гены, определяет свои мишени, были разрешены исследователями из Массачусетской больницы общего профиля (MGH). Их результаты, опубликованные в журнале Nature Structural and Molecular Biology, также объясняют некоторые загадки поведения этого белка, известного как репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2).
PRC2 помогает регулировать, являются ли гены активными («включен») или «молчащим» («выключен»). Роль PRC2 в подавлении генов имеет решающее значение на протяжении всей жизни, от формирования эмбриона до старости. Например, PRC2 определяет, подавляют ли гены рост злокачественных новообразований, опухоли включаются или выключаются, что сделало их центром внимания фармацевтических компаний, разрабатывающих противораковые препараты.
Но загадка PRC2 оставалась нераскрытой в течение многих лет: как белок мог нацеливаться на определенные гены? Главный прорыв произошел в 2008 году, когда группа во главе с Джинни Ли, доктором медицины, доктором наук, исследователем из отдела молекулярной биологии MGH, предложила, чтобы РНК действовала в качестве рекрутера для PRC2. РНК (или рибонуклеиновая кислота) — это молекула, похожая на ДНК, которая содержится в клетках. РНК обычно является посланником, который выполняет приказы ДНК, описывая код для создания белков, но здесь это не так. Напротив, Ли и ее коллеги продемонстрировали, что РНК действует как «свободный агент», который связывается с PRC2. Затем РНК нацеливает PRC2 на определенный ген, чтобы заставить его замолчать.
После того, как Ли и ее коллеги сообщили о своем открытии, впоследствии были опубликованы десятки других статей, подтверждающих теорию о том, что РНК рекрутирует PRC2 в качестве необходимого шага в подавлении гена. Однако исследования нескольких известных лабораторий поставили под сомнение эти результаты, что привело к продолжающимся и часто острым дебатам о взаимосвязи между PRC2 и РНК. Эти критики подвергли сомнению открытие Ли по двум причинам:
PRC2 неспецифичен и может связываться с любой РНК (некоторые ученые отметили, что белок является «беспорядочным»), предполагая, что РНК не может быть фактором в нацеливании на PRC2 для подавления гена. Взаимодействие между PRC2 и РНК часто происходит в активных генах, что указывает на то, что эта взаимосвязь не важна для подавления определенных генов.
Новое исследование разрешает обе критические замечания. В первом случае, объясняет Ли, подумайте о PRC2 как о письме, которое должно быть доставлено почтовым перевозчиком, но без адреса. Откуда почтальон узнает, куда его доставить — то есть, каков «адрес» гена, на который нужно воздействовать замалчиванием? «Адрес записан в RNA, — говорит Ли. «РНК — это точная копия ДНК, в которой закодированы наши гены». Ли и ее коллеги определили «мотивы» или уникальные последовательности в РНК, которые позволяют распознавать ее с помощью PRC2. Затем «адрес» РНК направляет PRC2 к определенному местоположению гена. Эта возможность была предложена в прошлом, но Ли и ее команда теперь пролили новый свет на то, как мотивы делают возможными специфические взаимодействия между PRC2 и РНК, которые делают возможным нацеливание.
Ли использует другую аналогию, чтобы объяснить, почему PRC2 и РНК часто взаимодействуют в генах, которые не замалчиваются. В прошлом лампочки можно было только включать или выключать, но изобретение диммера позволило им излучать мягкий или яркий свет. Точно так же гены не всегда полностью включаются или выключаются, а PRC2 действует как диммер. «Мы говорим, что гены «включены», но излучают только тусклый свет», — говорит Ли. «Если бы вы убрали взаимодействие Polycomb-РНК, гены проявились бы и засияли ярко».
По словам Ли, примиряя прошлые споры о том, как PCR2 взаимодействует с РНК, эта новая унифицированная модель продвигает фундаментальную науку и дает бесценные идеи для разработчиков новых терапевтических средств.
