В течение многих лет ученые искали ответы в критической части механизма иммунной системы, известной как путь интерферона. Там, когда наши клетки чувствуют инфекцию, они выделяют белок, известный как интерферон, который предупреждает другие клетки о необходимости бороться с вирусом.
Исследования показывают, что когда эта сигнализация идет не так и приводит к тому, что организм реагирует недостаточно или чрезмерно, у людей повышается вероятность развития тяжелой или длительной формы COVID. Сбои в этом пути также связаны с аутоиммунными заболеваниями и раком.
Однако мало что известно о том, что именно является причиной этих иммунологических сбоев.
Новое исследование Университета Колорадо в Боулдере, опубликованное в журнале Cell, проливает свет на эту тему, выявляя то, что авторы называют «регулятором настройки иммунной системы», который возник как ошибка в генетическом коде десятки миллионов лет назад.
«Мы обнаружили, что существует целый класс недооцененных вариантов белков, которые могут оказывать огромное влияние на нашу иммунную функцию», — сказал старший автор исследования Эд Чуонг из Института BioFrontiers.
Его лаборатория продемонстрировала, что один конкретный вариант белка, называемый IFNAR2, действует как шкала настройки, регулирующая сигнализацию интерферона.
«Если мы сможем манипулировать этим регулятором, чтобы повышать или понижать активность иммунной системы, это может иметь широкое терапевтическое применение — от инфекций до аутоиммунных заболеваний и рака», — сказал он.
Чуонг изучает транспозоны — фрагменты ДНК, которые проникли в клетки приматов около 70 миллионов лет назад и теперь составляют более половины генома человека.
Некоторые транспозоны, известные как эндогенные ретровирусы, попали туда через древние вирусы. При повторном пробуждении эти генетические паразиты могут помочь раку выживать и процветать. Другие, как те, что исследованы в новой статье, возникли из самого генома, как случайные ошибки, появляющиеся в исходном коде компьютерной программы.
«Если представить ген как предложение, то транспозон — это слово, которое вклинивается в предложение, немного меняя инструкции для клетки», — пояснила соавтор Джулия Паскези.
Клетки обычно подавляют эти ошибки, гарантируя, что только правильная версия гена будет активирована. Поэтому ученые долгое время рассматривали их как инертную «мусорную ДНК».
Паскези решил оспорить это предположение, найдя варианты генов, образованные транспозонами, которые действительно важны для иммунной функции человека.
Проанализировав новейшие данные генетического секвенирования тканей и клеток человека, она обнаружила 125 случаев в 99 генах.
Паскеси и Чуонг сосредоточились на варианте рецептора интерферона 2 (IFNAR2) — критическом белке, который действует как клеточная антенна для интерферона, включая другие гены, которые борются с инфекцией и раком. Они обнаружили, что новый «короткий» вариант мог чувствовать интерферон, но в нем отсутствовали части, необходимые для передачи сигнала. Удивительно, но он присутствовал во всех клетках, и часто в большем количестве, чем нормальный белок, что предполагает, что он играет важную роль в иммунитете.
Затем они провели эксперименты с использованием клеток с различными комбинациями двух разновидностей IFNAR2. Когда они подвергли их иммунным испытаниям, включая вирусные инфекции, они обнаружили, что короткий вариант действовал как «приманка», которая мешала нормальной сигнализации IFNAR2. Когда они удалили короткий вариант из генома, клетки стали гораздо более чувствительными к интерферону, с более сильными иммунными реакциями против вирусов, включая SARS-CoV-2 и вирус денге.
Результаты показывают, что баланс между вариантами IFNAR2 действует как «настроечный диск» для контроля силы иммунного сигнала, и это может варьироваться от человека к человеку. Люди, которые выражают аномально высокие уровни варианта, могут быть более восприимчивы к тяжелым инфекциям, в то время как люди, выражающие низкие уровни, могут иметь хроническое воспаление, аутоиммунные проблемы, такие как псориаз или синдром раздраженного кишечника, или длительный COVID.
«Хорошо известно, что разные люди демонстрируют различия в своих иммунных реакциях, но причины этого до сих пор плохо изучены. Мы обнаружили новый контрольный диск, который может стоять за некоторыми из этих вариаций», — сказал Чуонг.
Группа ученых подала заявку на предварительный патент и приступила к разработке и тестированию соединений для терапевтического воздействия на циферблат.
Если смотреть шире, они полагают, что история IFNAR2 — это лишь верхушка айсберга, и многие другие иммунные функции могут регулироваться этими долгое время игнорируемыми геномными попутчиками.
«Наши результаты показывают, что изучение темных уголков генома является ключом к новым открытиям в области улучшения здоровья человека», — сказал Чуонг.
