Комплекс туберозного склероза (TSC) представляет собой неврологическое заболевание, вызывающее рост незлокачественных опухолей, называемых кортикальными клубнями, по всему мозгу и телу, а также других состояний, таких как эпилепсия и аутизм. В то время как лекарства используются для лечения некоторых проявлений болезни, безопасные и более эффективные методы лечения болезни на фундаментальном уровне отсутствуют.
Новое исследование из лаборатории Мустафы Сахина, доктора медицинских наук, должно помочь изменить это. В новой статье, опубликованной сегодня в Cell Reports, его исследовательская группа обнаружила, что клеточный сигнальный путь, называемый каскадом белка теплового шока, может предложить новые лекарства для TSC.
TSC вызывается мутациями в генах TSC1 или TSC2, которые вместе образуют белки, известные как белковый комплекс TSC1/2. Этот белковый комплекс действует на важный комплекс, называемый механистической мишенью комплекса рапамицина 1 (mTORC1). Когда белковый комплекс TSC1 / 2 не способен ингибировать mTORC1, общий путь mTOR идет в гипердвигатель, вызывая аномальный рост клеток и другие неврологические проявления заболевания.
В этой статье команда Сахина показала, что сигнальный механизм белков теплового шока восстановил нормальную активность mTOR.
«Поиск альтернативного пути, такого как путь белка теплового шока, который исправляет ошибочную передачу сигналов mTORC1, может обеспечить новые лекарственные мишени и расширить терапевтический ландшафт для TSC», — говорит Сахин, директор Центра трансляционной нейронауки и программы трансляционных исследований в Бостонской детской больнице.
Реснички — это мембранные расширения поверхности клетки. Известно, что некоторые нарушения ЦНС, такие как порок развития головного мозга, аутизм и умственная отсталость, имеют мутации в генах ресничек и уменьшенные реснички. Клетки TSC также имеют меньше ресничек.
Команда Сахина хотела узнать больше о потенциальной взаимосвязи между ресничками и нарушением активности mTOR в нейронах. «Мы хотели увидеть перекрестные помехи между этими двумя и увидеть, как они регулируются», — говорит первый автор Алессия Ди Нардо, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Sahin.
На мышиной модели TSC они обнаружили, что потеря активности белка TSC1 / 2 в нейронах приводит к уменьшению ресничек. Они нашли тот же результат, изучая гигантские клетки, присутствующие в образцах головного мозга кортикальных клубней от пациентов с TSC с эпилепсией.
«Становится все более и более очевидным, что существует ряд психоневрологических расстройств, которые изменили реснички, и TSC является одним из них», — говорит Сахин. «Это делает реснички потенциально новым и, возможно, поддающимся лечению сигнальным путем, который можно использовать для нацеливания на некоторые проявления TSC в мозге».
Чтобы определить некоторые из этих потенциальных целей, команда провела анализ скрининга наркотиков. Используя мутированные нейрональные клетки крысы, у которых отсутствовал TSC1/2, они искали соединения, которые влияли на активность mTORC1, вызывая потерю ресничек.
«Нашим главным хитом был рапамицин, который подтвердил, что экран был надежным», — говорит Ди Нардо. Следующие попадания включали два ингибитора Hsp90: гелданамицин (GA) и 17-аллиламино-гелданамицин (17-AGG). 17-AGG восстанавливал реснички в нейрональных клетках крысы.
Мутантные нейроны TSC, не обработанные 17-AGG, ингибитором HSP 90.
«Это указывает на реакцию теплового шока в качестве регулятора в разных узлах в сигнальном каскаде mTORC1», — добавляет она.
С 2010 года несколько соединений, называемых рапалогами, одобрены FDA для TSC. Рапалоги — это соединения, которые действуют как препарат рапамицин и являются ингибиторами mTOR. Хотя рапалоги имеют некоторую пользу для лечения опухолей, связанных с TSC, и для подавления некоторых приступов у некоторых пациентов, они неэффективны при психоневрологических симптомах. И они могут иметь нежелательные побочные эффекты.
Лаборатория Сахина пытается определить альтернативные методы лечения ТСК, которые могут быть потенциально более эффективными, а также, возможно, даже более безопасными, чем рапалы.
HSP 90 использовался в качестве мишени для развития рака, но ранее не был показан в качестве мишени в нейронах TSC. Теперь команда проверит препараты, которые ингибируют Hsp90 в нейрональных мышах TSC. Заглядывая вперед, они предполагают использовать эту платформу для выявления других потенциальных лекарств для дисфункции нервных клеток, связанных с TSC.
