Исследователи из Института Вистар обнаружили новую ферментативную функцию белка вируса Эпштейна-Барра (EBV) EBNA1, критического фактора способности EBV трансформировать человеческие клетки и вызывать рак. Опубликованное в Cell, это исследование предоставляет новые показания для ингибирования функции EBNA1, открывая новые возможности для разработки методов лечения рака, связанного с EBV.
ВЭБ вызывает пожизненную латентную инфекцию в В-лимфоцитах, которая может способствовать развитию различных типов рака, включая лимфому Беркитта, карциному носоглотки (NPC) и лимфому Ходжкина.
Ядерный антиген 1 Эпштейна-Барра (EBNA1) служит привлекательной терапевтической мишенью для этих видов рака, поскольку он экспрессируется во всех опухолях, ассоциированных с EBV, выполняет важные действия для туморогенеза, и в организме человека нет подобных белков.
«Мы обнаружили ферментативную активность EBNA1, которая никогда раньше не описывалась, несмотря на интенсивные исследовательские усилия по характеристике этого белка», — сказала Пол М. Либерман, доктор философии, Хилари Копровски, доктор медицины, профессор, руководитель отдела экспрессии генов и Программа регулирования в Wistar и автор-корреспондент исследования. «Мы обнаружили, что EBNA1 обладает скрытой способностью перекрестно связывать и разрывать одну нить ДНК на конечной стадии репликации ДНК. Это может иметь важные последствия для других вирусных и клеточных ДНК-связывающих белков, которые обладают схожей активностью, подобной скрытым ферментам».
Либерман и его коллеги также обнаружили, что одна конкретная аминокислота EBNA1, называемая Y518, необходима для этого процесса и, следовательно, для персистенции вирусной ДНК в инфицированных клетках.
Они создали мутантный белок EBNA1, в котором критическая аминокислота была заменена другой, и показали, что этот мутант не может образовывать ковалентное связывание с ДНК и выполнять эндонуклеазную активность, ответственную за образование однонитевых разрезов.
В латентно инфицированных клетках геном EBV поддерживается в виде кольцевой молекулы ДНК или эписомы, которая реплицируется клеточными ферментами вместе с хромосомами клетки. Когда клетка делится, два эписомальных генома разделяются на две дочерние клетки.
Хотя было известно, что EBNA1 обеспечивает репликацию и разделение эписомы во время деления клетки-хозяина, точный механизм не ясен. Новое исследование проливает свет на процесс и описывает, как недавно обнаруженная ферментативная активность EBNA1 необходима для завершения репликации вирусного генома и поддержания эписомальной формы.
«Наши результаты показывают, что можно создать небольшие молекулы, чтобы «улавливать» белок, связанный с ДНК, и потенциально блокировать прекращение репликации и поддержание эписомы, аналогично известным ингибиторам топоизомераз», — сказал Джаяраджу Дхиколлу, доктор философии, первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Либермана. «Такие ингибиторы можно использовать для ингибирования трансформации, вызванной EBV, и лечения злокачественных новообразований, связанных с EBV».
