Женщины в четыре раза чаще, чем мужчины, страдают аутоиммунными заболеваниями — состояниями, при которых иммунная система ошибочно атакует собственные клетки организма. Теперь учёные думают, что знают почему: чрезмерный риск для женщин может быть связан с тем, как организм контролирует свои Х-хромосомы.
У людей есть два типа половых хромосом: X и Y. Большинство женщин несут в каждой клетке две X-хромосомы, тогда как большинство мужчин имеют X и Y. Х-хромосома больше Y-хромосомы и содержит гораздо больше генов, кодирующих белки. Но у людей с двумя Х-хромосомами в производстве белка должна участвовать только одна — в противном случае клетки вскоре могут быть перегружены слишком большим количеством белков. Чтобы предотвратить это, одна Х-хромосома в каждой клетке у самок «замалчивается» во время эмбрионального развития.
Длинная молекула РНК — генетического родственника ДНК — под названием Xist осуществляет это молчание, закрепляясь на одной Х-хромосоме. Однако оказывается, что многие белки склонны к прилипанию к Xist, и эти большие комплексы РНК и белков могут предрасполагать женщин к аутоиммунным заболеваниям.
Это связано с тем, что комплексы могут запускать иммунную реакцию, при которой организм вырабатывает антитела против входящих в него белков, согласно новому исследованию на мышах и людях, опубликованному в журнале Cell.
«Таким образом, помимо того, что Xist занимается контролем активности генов, на самом деле существует серьезный иммунологический отпечаток, который, возможно, ранее не был распознан», — говорит соавтор исследования профессор Говард Чанг из Стэнфордского университета.
Таким образом, эти результаты могут открыть новые возможности для исследований в области лечения аутоиммунных заболеваний, сказал он.
Аутоиммунные заболевания вызваны сочетанием генетических и экологических факторов. Ученые предложили множество теорий, объясняющих, почему женщины более склонны к развитию этого заболевания, указывая на их гормоны и микробы внутри и на них, но ни одна из этих идей не была окончательно подтверждена.
Более ранние исследования Чанга и его коллег показали, что комплекс Xist может стимулировать аутоиммунитет, обусловленный полом, поскольку с ним могут связываться многие белки, связанные с аутоиммунными заболеваниями. Но Xist необходимо было изучать изолированно, без других факторов, таких как гормоны, которые потенциально могли бы замаскировать его влияние.
Поэтому команда генетически сконструировала две линии мышей-самцов, чтобы создать Xist: одну, которая была генетически восприимчива к аутоиммунным симптомам, сходным с симптомами волчанки, и другую, которая была устойчива — группа сравнения. В штамме, склонном к волчанке, самки мышей были более склонны к появлению симптомов, чем самцы мышей, поэтому команда предположила, что Xist доведет уровень заболеваемости самцов до уровня самок.
В своих экспериментах команда вшила в геномы самцов мышей специальную версию гена Xist, которая могла быть включена, но не заставляла замолчать их единственную Х-хромосому. Чтобы стимулировать аутоиммунное заболевание, им пришлось подвергнуть мышей, склонных к волчанке, воздействию определенного химического вещества.
Как только Xist был активирован и индуцирована волчанка, команда увидела, что у самцов мышей, экспрессирующих Xist, заболевание развивалось с такой же скоростью, как и у самок, и заболевание было более тяжелым, чем у мышей без Xist.
Тем не менее, по словам Чанга, важным контролем является требование наличия как химического триггера окружающей среды, так и генетической предрасположенности к волчанке. Это сделало эксперименты на мышах более подходящими для людей.
«Если кто-то рождается с генетической предрасположенностью, то наличие Xist имеет некоторое влияние, но также, что очень важно, этот экологический триггер [необходим]», — сказал Чанг. Ношение Xist не гарантирует, что у человека будет аутоиммунное заболевание. Комплекс Xist может просто объяснить несоответствие в подсчете случаев между полами.
Чтобы подтвердить результаты на мышах, команда проанализировала образцы крови более чем 100 пациентов с аутоиммунными заболеваниями, включая волчанку, и 20 пациентов без аутоиммунных заболеваний. Они обнаружили, что у пациентов с аутоиммунитетом в крови было больше аутоантител к Xist, чем у людей без аутоиммунитета.
По словам Чанга, типы и количество аутоантител у разных людей зависят от заболевания, что может помочь в будущей диагностике и лечении этих состояний. Например, когда-нибудь изучение этих профилей аутоантител поможет врачам расшифровать, какое заболевание у пациента, или предсказать траекторию его состояния.
