Если ткань подвергается воспалению, клетки вспоминают полученный уже опыт борьбы. Прикрепляя белки к воспаленному генетическому материалу, клетки оставляют пометку в месте, где они остановились при последнем своем сражении. И уже в следующий раз срабатывает так называемая воспалительная память. Опираясь на былой опыт, клетки могут эффективнее противостоять даже тем угрозам, с которыми ранее им сталкиваться не приходилось.
«Это происходит в естественных клетках-киллерах, Т-клетках, дендритных клетках кожи человека и эпидермальных стволовых клетках мышей», — говорит Саманта Б. Ларсен, бывшая аспирантка лаборатории Элейн Фукс в Университете Рокфеллера. «Сходство в механизме поразительно, и может объяснить рецидивирующий характер хронических воспалительных заболеваний у людей».
Неизвестный иммунитет
Когда мы думаем о нашей иммунной системе, мы по умолчанию используем специфический иммунитет — это количество Т-клеток и В-клеток, обученных путем опыта или вакцинации запоминать конкретные контуры последнего патогена, проникшего в наши тела. Но для многих клеток доступна менее специфическая стратегия, известная как тренированный иммунитет. Воздействие менее продолжительное, но более масштабное. Такая защита дает возможность клеткам реагировать на абсолютно незнакомые им угрозы, используя общие воспоминания о воспалении.
Ученые давно подозревали, что даже те клетки, которые традиционно не участвуют в иммунном ответе, обладают элементарной способностью запоминать предыдущие опасности и учиться на собственном опыте. Лаборатория Фукса подтвердила эту точку зрения в исследовании 2017 года, опубликованном в журнале Nature, продемонстрировав, что кожа мыши, восстановившаяся после раздражения, заживала в 2,5 раза быстрее, чем нормальная кожа, при последующем воздействии раздражения.
Одним из объяснений, предложенных командой Фукса, могут быть эпигенетические изменения в самом геноме клеток кожи. Во время воспаления участки ДНК, которые обычно плотно обвиваются вокруг гистоновых белков, распадаются, чтобы транскрибировать генетический ответ на атаку. Даже после того, как пыль уляжется, некоторые из этих областей памяти остаются открытыми — и изменяются. Некоторые из связанных с ними гистонов были изменены после нападения, и белки, известные как факторы транскрипции, зацепились за экспонированную ДНК. Некогда наивная ячейка теперь рвется к следующему бою.
Но молекулярный механизм, объясняющий этот процесс, и то, как клетка может использовать его для ответа на типы воспаления и травм, которых она никогда раньше не видела, оставался загадкой.
Внутри домена памяти
Итак, лаборатория Фукса вновь подвергла кожу подопытных мышей раздражителям и проследила, как меняются эти клетки. «Мы сконцентрировались на областях генома, которые проявляются в момент воспаления и остаются доступными в последствии», — отмечает один из исследователей Кристофер Коули. «Мы называли такие области доменами памяти».
Они наблюдали около 50 000 областей в ДНК стволовых клеток, которые были раскрыты, чтобы отреагировать на угрозу, но несколько месяцев спустя только около 1000 оставались открытыми и доступными, представляя собой домены памяти. Интересно, что многие из этих областей памяти были теми же областями, которые наиболее сильно раскрылись в первые дни кожного воспаления.
Ученые копнули глубже и обнаружили двухступенчатый механизм, лежащий в основе тренированного иммунитета. Процесс вращается вокруг факторов транскрипции, белков, которые регулируют экспрессию генов, и зависит от двойных факторов транскрипции, известных как JUN и FOS.
Первым отвечает специфичный для стимула фактор транскрипции STAT3, используемый для координации генетической реакции на определенный тип воспаления. Этот белок передает эстафету JUN-FOS, который, опираясь на неупорядоченный генетический материал, присоединяется к рукопашной. Конкретный фактор транскрипции, который вызвал исходную тревогу, в конечном итоге вернется домой; FOS уплывет, когда шум стихнет. Но JUN стоит на страже, охраняя область открытой памяти с помощью разрозненной полосы других факторов транскрипции, ожидая своей следующей битвы.
Когда раздражение появляется снова, JUN готов. Он быстро вербует FOS обратно в область памяти, и дуэт бросается в бой. На этот раз не требуется никакого конкретного фактора транскрипции, чтобы отреагировать на определенный тип воспаления и сдвинуть с мертвой точки. Система активируется в одностороннем порядке в ответ практически на любой стресс — быстрота, которая не всегда может принести пользу остальному телу.
Лучше забыть
Тренированный иммунитет может показаться благом для здоровья человека. Ветеранские иммунные клетки, кажется, вызывают более широкий иммунный ответ; опытные клетки кожи при ранении заживают быстрее.
Но тот же механизм, который держит клетки в состоянии повышенной готовности, может вызвать своего рода молекулярную паранойю при хронических воспалительных заболеваниях. Когда лаборатория Фукса изучила данные, полученные от пациентов, страдающих системным склерозом, например, они обнаружили доказательства того, что JUN может сидеть прямо на доменах памяти пораженных клеток, стремясь спровоцировать спор в ответ даже на малейшее несогласие.
«Эти аргументы не всегда должны быть неприемлемыми, поскольку животные получают выгоду от быстрого заживления ран, а растения, подверженные воздействию одного патогена, часто защищены от других», — говорит Фукс. «Тем не менее, хронические воспалительные заболевания могут быть обязаны своим болезненным существованием способности их клеток запоминать, а также FOS и JUN, которые универсально реагируют на стресс».
Ученые надеются, что выяснение одной из возможных причин хронического воспалительного заболевания может помочь исследователям разработать методы лечения этих состояний.
«Факторы и пути, которые мы здесь определяем, могут быть целенаправленными как на начальных стадиях заболевания, так и позже, во время рецидивирующих стадий заболевания», — говорит Коули. Ларсен добавляет: «Возможно, эти факторы транскрипции можно было бы использовать в качестве общей мишени для подавления вызова воспоминаний, вызывающих хроническое воспаление».